Quando l'interesse è cieco

Per un’amara coincidenza la cifra è circa la stessa: mentre il ministro Balduzzi annunciava tagli alla sanità per 600 milioni di euro, l’Agenzia Italiana del Farmaco prendeva un provvedimento le cui conseguenze potrebbero portare a un aumento di spesa della stessa entità. Siccome però soldi in più da spendere comunque non ce ne sono, l’effetto della delibera non si rifletterà tanto sui bilanci, quanto sulla vita di migliaia di persone, che potrebbero essere private di una cura potenzialmente in grado di salvarle dalla cecità. E con la confusione tipica del nostro Paese, il loro destino dipenderà moltissimo dall’interpretazione che delle nuove indicazioni daranno i direttori sanitari delle singole ASL, i diversi oculisti e perfino giudici e assicuratori. Se si dovessero seguire le regole, infatti, bisognerebbe semplicemente abbandonare un trattamento efficace e a buon mercato, usato da anni su milioni di malati in tutto il mondo, per utilizzarne un altro, praticamente identico, che costa circa 60 volte di più. Ma siccome esistono tetti di spesa che non possono essere superati, quel che cambierà sarà solo la possibilità di accedere a questa cura nel sistema sanitario nazionale.

Il farmaco in questione si chiama bevacizumab ed è commercializzato con il nome di Avastin dalla Roche. È un anticorpo monoclonale, prodotto su misura in laboratorio per bloccare un fattore di crescita naturale presente nell’organismo da cui dipende la formazione di nuovi vasi sanguigni. Per questo è registrato dal 2005 in Europa per la cura di alcuni tumori in fase avanzata, di cui frena la crescita tagliando loro i rifornimenti di ossigeno e sostanze nutritive.

La proliferazione di nuovi vasi sanguigni accomuna però anche diverse malattie dell’occhio che possono dipendere dall’avanzare dell’età (maculopatia degenerativa senile), da fenomeni di trombosi, dal diabete, ma anche da una forte miopia o da altre cause meno comuni. Per un tipico caso di serendipità, ci si accorse che i malati di cancro che soffrivano anche di queste malattie, quando venivano trattati con questo medicinale, ricominciavano quasi miracolosamente a vedere. Si provarono allora a iniettare piccole dosi del farmaco anticancro nell’occhio nei portatori di maculopatia, con risultati immediati e talvolta clamorosi, tanto che il trattamento è diventato comune in tutto il mondo.

«Si tratta però di un uso detto off label, cioè al di fuori delle indicazioni riportate dal foglietto illustrativo e autorizzato dalle agenzie regolatorie internazionali e nazionali» spiega Nicola Magrini, farmacologo clinico responsabile dell’Area Valutazione del Farmaco all’Agenzia Sanitaria Regionale dell’Emilia Romagna. «La Roche infatti non ha mai chiesto la registrazione del farmaco per questo uso specifico. In mancanza di valide alternative, tuttavia, il sistema sanitario nazionale, così come accade per molti altri prodotti riportati in un apposito elenco, inizialmente ne rimborsava il costo: una cifra più che accettabile, pari a circa 20 euro a iniezione».

Nel frattempo però Genentech, controllata della stessa Roche, metteva a punto un altro prodotto, ranibizumab, costituito da un frammento dello stesso anticorpo, che agisce con lo stesso meccanismo d’azione, e lo registrava presso le autorità competenti con il nome di Lucentis. Prezzo di ogni fiala, oltre 1100 euro. I vantaggi? Essendo formulato specificamente per essere usato nell’occhio è venduto in dosi singole per uso intravitreale, mentre la confezione di Avastin, che costa poco più di 320 euro ma è prodotta per essere iniettata in vena nei malati di cancro, deve essere suddivisa in molte porzioni più piccole per essere usata a questo scopo.

Una procedura che in linea teorica potrebbe comportare la contaminazione del prodotto e favorire così le infezioni, una complicazione sempre possibile con questi trattamenti che per questo vanno effettuati in una sala operatoria o in un ambiente altrettanto sicuro.
«In realtà però il rischio non aumenta con Avastin rispetto a Lucentis, perché il frazionamento in più dosi viene eseguito nelle farmacie ospedaliere in condizioni di sterilità» precisa Matteo Piovella, presidente della Società Oftalmologica Italiana.

In ogni caso, l'introduzione sul mercato di Lucentis per la degenerazione maculare senile, nel 2007, fece sì che Avastin non venisse più rimborsato dal Sistema sanitario nazionale per questa condizione. Lo restava invece per tutte le altre forme di maculopatia per le quali non c'era un'alternativa autorizzata. «La legge infatti dice che un farmaco non autorizzato per una determinata indicazione non può essere prescritto a carico della sanità pubblica se ce n'è un altro riconosciuto efficace e sicuro dalle agenzie regolatorie» spiega Magrini. «La logica di questa norma è evidente. Serve a tutelare il paziente, impedendo che venga trattato con un farmaco inutile per la malattia di cui soffre o i cui rischi, nel suo caso specifico, sono superiori ai benefici che ci si può attendere. Talvolta però a trarne vantaggio è solo l’azienda: l’industria può infatti rinunciare a richiedere l’autorizzazione per una data condizione clinica quando dispone di un farmaco alternativo più remunerativo». In questo caso l'azienda non è proprio la stessa ma Genentech, come si è detto, appartiene al gruppo Roche e Novartis, che distribuisce il medicinale in Europa, detiene un terzo delle azioni di risparmio di Roche, sebbene, a detta della Roche stessa, ciò non comporti nessuna possibilità di intervento nelle strategie aziendali.

La situazione fino a questa estate era quindi paradossale (due farmaci uguali, di cui, in tempi di ristrettezze economiche, si raccomandava il più caro), ma tutto sommato sostenibile: nonostante il mancato rimborso, gli ospedali, così come gli oculisti privati, continuarono infatti in nove casi su dieci in Italia a optare per il farmaco che erano abituati a usare, che conoscevano meglio e che costava tanto di meno: le strutture pubbliche perché preferivano spendere poche decine di euro piuttosto che sfondare i tetti di spesa con il nuovo medicinale, i professionisti privati per non dover chiedere cifre esorbitanti che la maggior parte dei loro pazienti non si sarebbe potuta permettere e con cui avrebbero dovuto, di conseguenza, inevitabilmente ridurre il loro margine di guadagno.

L'equivalenza dei due farmaci in termini di efficacia, che si era già dimostrata sul campo, è stata confermata una prima volta nel maggio 2011 dalla pubblicazione dello studio indipendente CATT, finanziato dai National Institutes of Health statunitensi. «Nonostante lo studio CATT non fosse stato disegnato per valutare i due farmaci in termini di sicurezza, tali risultati sono stati utilizzati per suggerire che il bevacizumab (il cui rischio anti trombotico è noto quando somministrato in vena e quindi a dosi circa 150 volte superiori rispetto a quelle usate nell'occhio) sia meno sicuro del ranibizumab nella cura della maculopatia» ha precisato Chiara Biagi, del Centro Regionale di Valutazione e Informazione sui Farmaci dell'Università di Bologna, su Focus Farmacovigilanza, la rivista dei Centri regionali di farmacovigilanza. Questo perché una maggior percentuale di pazienti trattati con il bevacizumab nel corso dello studio aveva avuto eventi avversi gravi che hanno portato all’ospedalizzazione. «Gli autori della ricerca però affermano che tali differenze sono attribuibili al caso: i pazienti nel braccio in trattamento con bevacizumab erano infatti già in partenza meno sani (per esempio avevano più fattori di rischio cardiovascolare), più anziani e perciò con caratteristiche sbilanciate rispetto al braccio di studio trattato con ranibizumab». Gli effetti collaterali che avevano portato a questi ricoveri poi erano di natura tale da non poter essere collegati al meccanismo d'azione dei farmaci e paradossalmente più frequenti in quelli che avevano avuto meno dosi del prodotto. «I risultati del secondo e ultimo anno dello studio CATT hanno confermato che in termini di sicurezza le due molecole sono sovrapponibili, senza differenze di mortalità, trombosi e ictus. Dai primi dati di un altro studio indipendente (IVAN), emerge addirittura un maggior rischio di attacco cardiaco e ictus associato al ranibizumab, sebbene si tratti anche in questo caso di differenze non statisticamente significative».

A queste prove provenienti dalla letteratura l' Agenzia Europea dei Medicinali ha risposto in modo inatteso: «A fine agosto ha voluto modificare il foglietto illustrativo di Avastin, e solo questo, sottolineando che il medicinale non è formulato per essere usato nell’occhio e mettendo in guardia da possibili complicazioni a questo livello, insieme a quelle cardiovascolari,come trombosi e infarti, che teoricamente potrebbero verificarsi a causa del suo meccanismo d’azione» prosegue Magrini. Nessuna modifica invece è stata chiesta per Lucentis, sebbene nello studio CATT decessi, infarto o trombosi si sono verificati con entrambi i farmaci nell’1 per cento dei casi nella popolazione anziana, in media quasi ottantenne, trattata per la forma senile.

La Commissione tecnico-scientifica dell’Agenzia italiana del Farmaco, tuttavia, a seguito della decisione dell’ente europeo, e riferendosi ai possibili rischi di questo uso considerato improprio, a fine settembre ha tolto Avastin dall’elenco dei farmaci di cui è possibile il rimborso, pur essendo off label, anche per le indicazioni per cui questo era ancora previsto, come la maculopatia diabetica o da grave miopia.

Lucentis infatti è approvato in Italia solo per la degenerazione maculare senile, la più frequente causa di cecità nel mondo occidentale, anche se a breve la sua indicazione dovrebbe essere estesa alle forme diabetiche, per le quali ha già ricevuto il placet dalle autorità europee. In tutti gli altri casi, un'alternativa ufficiale all'Avastin non c'è.
Ancora una volta, la questione non è tanto il rimborso, visto il costo ridotto del medicinale, ma il timore che in caso di incidenti o eventi sempre possibili, soprattutto nella popolazione anziana, il giudice si appelli a questi avvertimenti delle agenzie regolatorie per condannare oculisti e strutture che facciano uso del farmaco off label.

Sebbene lo abbia dichiarato non rimborsabile, l’Agenzia italiana del farmaco, in una nota successiva, ha infatti precisato che, in base alla cosiddetta legge Di Bella, i medici, sulla base delle loro valutazioni e sotto la loro responsabilità, possono comunque continuare a utilizzare l’Avastin off label per la degenerazione maculare senile e per tutte le altre patologie per cui è utilizzato e per cui neppure Lucentis è autorizzato. Ma la puntualizzazione dell’Agenzia, che dopo aver gettato il sasso sembra ritrarre la mano, autorizzando un comportamento generalizzato come se fosse un’eccezione, non rassicura nessuno: allo stato attuale delle cose, per timore di ritorsioni legali in caso di incidenti, non si sa se le assicurazioni professionali continueranno a coprire i medici che ne faranno uso e molti ospedali preferiscono quindi evitare il rischio di cause legali.
Ma usando Lucentis le liste di attesa negli ospedali inevitabilmente si allungheranno, anche perché una volta raggiunti i limiti annuali di budget autorizzati i trattamenti dovranno slittare all'anno successivo, con gravi conseguenze cliniche visto che l'efficacia della cura dipende molto dalla sua tempistica.

Anche volendo attenersi alle indicazioni ufficiali, poi, solo le persone colpite dalla forma senile possono ricevere gratuitamente il Lucentis in ospedale, per un solo occhio e sopra i due decimi di vista. Per salvare anche il secondo occhio o mantenere una minima visione fondamentale per l'autonomia, il farmaco non viene fornito dal Sistema sanitario: se non si possono pagare circa 2000 euro per ogni iniezione mensile, che oltre al costo del farmaco comprende l’affitto della sala operatoria e il compenso dell’oculista privato, occorrerà trovare chi si prende la responsabilità di somministrare Avastin off label, cosa che alcuni centri, come l'Ospedale Sacco di Milano, comunque hanno continuato a fare.

Ora che scende in campo un nuovo concorrente, aflibercept (Eylea, della Bayer), ci si augura che il prezzo di Lucentis possa scendere un po', anche in vista dell'imminente estensione delle sue indicazioni alle forme diabetiche di maculopatia. Ma l’allargamento delle indicazioni non aumenterà certo di pari passo la disponibilità economica delle strutture pubbliche.
Restano poi completamente escluse le persone in cui la malattia è provocata da una grave miopia, per le quali non resta che tornare al vecchio laser.

Le regioni come Emilia Romagna o Veneto, o addirittura il sistema sanitario inglese, che hanno provato a riconoscere autonomamente l’uso di Avastin sono stati portati in tribunale da Novartis. «Purtroppo i farmaci non sono beni pubblici ma privati, di proprietà di chi ne detiene il brevetto» conclude Magrini.
«Ma quando gli interessi commerciali vanno contro il bene collettivo bisognerebbe che le agenzie regolatorie potessero approvare le indicazioni dei medicinali in base alle esigenze dei pazienti» ripete Silvio Garattini, direttore dell’Istituto Mario Negri, dalle pagine delle più importanti riviste mediche internazionali. Speriamo che prima o poi qualcuno lo ascolti.
Roberta Villa

Ultimo aggiornamento: 12/12/2012
Tratto da
www.partecipasalute.it/cms_2/node/1948
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